Al descubrir unas minas de oro en tierras de los Teques, Pedro de Miranda comienza su explotación, pero fue atacado por Guacaipuro y tuvo que abandonarlas. En 1560 el Gobernador Pablo Collado nombra a Juan Rodríguez Suárez, Teniente General de la Provincia de Caracas y le ordena pacificar a Guaicaipuro. Rodríguez se alía con el mestizo Francisco Fajardo y vence al Cacique de los Teques en las batallas de San Pedro y La Quebrada, creyó que la región había sido pacificada y deja en las minas varios obreros para trabajarlas junto con tres hijos suyos. Ausente Suárez, Guacaipuro asaltó las minas matando a los trabajadores y los hijos de éste. Fajardo intenta fundar un caserío en lo que hoy es Catia. Sin embargo, ante un ataque ordenado por Guaicaipuro y ejecutado por Paramaconi, el recién fundado caserío (1560) es arrasado. El año siguiente, en 1561, Juan Rodríguez Suárez refunda el caserío con el nombre de Villa de San Francisco, pero corre la misma suerte que el anterior. Al enterarse Juan Rodríguez Suárez del desembarco del tirano Lope de Aguirre, se dirigió hacia Valencia con sólo 6 soldados, situación que aprovechó Guacaipuro junto con Terepaima para emboscarlo y asesinarlo. Guaicaipuro convoca entonces a una alianza estratégica de todos los caciques de la región, aceptan el pacto los jefes Baruta, Naiguatá, Chacao, Aramaipuro, Guaicamacuto, Paramaconi, Terepaima y Chicuramay. Durante años esta alianza se mostró triunfadora, pero Guaicaipuro perdió su oportunidad en Maracapana, en 1568, batalla clave en la que participaron todas las tribus aliadas. Derrotados por el ejército conquistador en forma contundente, la coalición se disuelve y los jefes regresan a sus tierras. Guaicaipuro se refugió en Suruapo. Al temerse por el futuro de la recién fundada Santiago de León de Caracas (1567). Como medida ante el inminente ataque a dicha ciudad, Diego de Lozada (fundador de Caracas) ordenó la captura de Guacaipuro al alcalde Francisco Infante, quien, con indios fieles que conocían el paradero del cacique, salió de Caracas cierta tarde, al ponerse el sol, con 80 hombres. A la media noche llegaron al alto de una fila, en cuya falda estaba el pueblo de Suruapo donde Guacaipuro tenía su vivienda; Infante con 25 hombres se quedó allí para proteger la retaguardia y retirada en caso de una derrota, mientras Sancho del Villar con los demás bajaba a ejecutar la prisión del indio. Conducidos por los guías llegaron a la puerta del inmenso bohío o caney de Guacaipuro los 5 primeros que formaban la delantera, pero acababan de ser descubiertos y con sus armas en las manos, esperaban la llegada de los compañeros y fue entonces cuando intentaron franquear la entrada, pero Guacaipuro, que manejaba la espada que había sido de Juan Rodríguez Suárez, hirió a cuantos intentaron entrar. A los gritos de la pelea, se alborotó el pueblo y todos acudieron a defender a su cacique, pero nada podían contra los filos de las espadas; y los lamentos y gritos de las mujeres y niños, en la noche oscura, aumentaban la confusión general. Viendo los españoles la imposibilidad de rendir al cacique, resolvieron quemar el gran bohío o caney en el cual estaba guarecido. Como su techo era de paja y madera, arrojaron fuego sobre el tejado, que comenzó a arder vorazmente. Viéndose en trance de perecer, Guacaipuro saltó fuera, dando estocadas a diestra y siniestra contra los asaltantes, pero todo fue en vano pues las espadas de éstos lo dejaron muy pronto muerto en el suelo; la misma suerte tuvieron sus acompañantes.
Siguiendo indicaciones del Presidente Hugo Chávez el 8 de Diciembre de 2001 los restos simbólicos del Cacique Guacaipuro (sus restos nunca fueron encontrados) fueron trasladados luego de una ceremonia al panteón nacional.